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藥審改革將引發(fā)藥企大洗牌 多數(shù)仿制藥或出局

我國的醫(yī)藥制造行業(yè)正經(jīng)歷一場風(fēng)暴。

風(fēng)暴眼是國務(wù)院8月18日頒布的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（以下簡稱“《意見》”）?！兑庖姟分荚谔岣叻轮扑庂|(zhì)量，鼓勵創(chuàng)新藥研發(fā)。意見是一綱領(lǐng)性文件，對即將出臺的《新藥管理辦法實施條例》和新版《藥品注冊管理辦法》具有指導(dǎo)意義。

業(yè)內(nèi)較為一致的看法是，國務(wù)院批準(zhǔn)藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革，目的是想從體制上進(jìn)行傷筋動骨式的改革，畢其功于一役。對于創(chuàng)新藥與仿制藥企業(yè)而言，前者將享受多重便利，后者多數(shù)藥品可能被淘汰出局。

多數(shù)仿制藥將出局

《意見》出臺對于仿制藥公司而言，不亞于一場地震，他們中的大多數(shù)可能會因此受到毀滅性的打擊。食藥監(jiān)總局副局長吳湞在國務(wù)院新聞發(fā)布會上表態(tài)稱，力爭2018年底前完成國家基本藥物口服制劑與參比制劑質(zhì)量一致性評價。其他仿制藥的一致性評價，將逐步在十年內(nèi)解決。在規(guī)定期限內(nèi)未通過質(zhì)量一致性評價的仿制藥，退出市場。質(zhì)量一致性評價工作首先在2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準(zhǔn)上市的仿制藥中進(jìn)行。

仿制藥質(zhì)量一致性評價，是個老生常談的話題，食藥監(jiān)總局為何屢屢提及？這就需要弄明白三個問題：什么是仿制藥，為何以2007年為節(jié)點，質(zhì)量一致性評價對行業(yè)將產(chǎn)生什么影響？

回答上述問題，得先從我國仿制藥行業(yè)的現(xiàn)狀說起。來自食藥監(jiān)總局的數(shù)據(jù)顯示，我國現(xiàn)有藥品批準(zhǔn)文號接近19萬個，其中化學(xué)藥12.2萬個，約占2/3，其余為中藥和生物制劑。由于我國在化學(xué)藥研制上長期落后、自主創(chuàng)新嚴(yán)重不足，12.2萬個化學(xué)藥品中95%以上是仿制藥。“如果按照國際上嚴(yán)格的創(chuàng)新藥定義，恐怕99%都是仿制藥。”奧吉娜藥業(yè)董事長魏國平稱，按數(shù)量講，中國絕對是仿制藥第一大國；從質(zhì)量看，中國基本是仿制藥的山寨之國。

何以見得？這從WHO對中國仿制藥的態(tài)度可見一斑。WHO統(tǒng)計年鑒顯示，中國進(jìn)入WHO采購目錄的藥品數(shù)量僅6個，印度則是194個。更讓中國醫(yī)藥（15.71， -1.75， -10.02%）人尷尬的是，WHO從中國采購的藥品大多數(shù)用于非洲。何以至此？在魏國平看來，欠缺質(zhì)量一致性評價是主因。換言之，WHO對中國化學(xué)（6.69， -0.74， -9.96%）仿制藥的療效與安全性并不認(rèn)可。

仿制藥與原研藥的質(zhì)量一致性評價為何如此重要？先說說什么是原研藥，原研藥在國際上的通俗叫法是品牌藥，是指在世界上第一個研制出某一藥物的公司品牌。原研藥上市前，一般需要經(jīng)過嚴(yán)格的動物實驗、人體臨床一、二、三期實驗，然后經(jīng)四期臨床放大實驗證明療效準(zhǔn)確、安全可靠后才能向市場推廣。

仿制藥是世界醫(yī)藥界特有的藥品研發(fā)與生產(chǎn)制度，起源于1984年美國食品藥品監(jiān)督局，后被歐洲、日本等發(fā)達(dá)國家采用。魏國平解釋稱，雖然我國一直在生產(chǎn)仿制藥，但從嚴(yán)格意義上講，直到2007年7月10日國家食藥監(jiān)局頒布《藥品注冊管理辦法》（局令第28號），我國仿制藥的質(zhì)量才開始與國際接軌。而那時，12.2萬個化學(xué)仿制藥已按2005年5月1日實施的《藥品注冊管理辦法》（局令第17號）完成注冊審批，就此埋下了中國仿制藥療效問題的禍根。

所以，2007年是個分水嶺，食藥監(jiān)總局的態(tài)度也很鮮明，質(zhì)量一致性評價工作首先在2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準(zhǔn)上市的仿制藥中進(jìn)行。在此之前的仿制藥是按照“同類仿制藥的國家標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行對照的，有點“摻水之后再摻水”的意思。同時，2000年以前，藥品都是由各省審批，各地標(biāo)準(zhǔn)高低寬嚴(yán)都不一致。

魏國平說，美國食藥監(jiān)局規(guī)定，仿制藥的劑型（如片劑、膠囊、口服液）、藥物（活性成分，如阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬）含量、用法用量，不僅要與原研藥完全相同，最為關(guān)鍵的是療效必須一致。如果僅僅劑型、藥物含量相同但療效不一致，就不能稱之為仿制藥，而是仿冒藥、山寨貨。

那么，如何評價仿制藥與原研藥療效的一致性？做法就是國際通行的人體生物等效性試驗。選擇18-24個健康志愿者，進(jìn)行原研藥與仿制藥的雙盲試驗，通過對受試者血液中藥物含量的統(tǒng)計學(xué)分析處理，來判斷仿制藥與原研藥療效是否一致，要求二者的相似度到達(dá)80%-130%。形象地講，仿制藥與原研藥有母子般的“血緣關(guān)系”，不僅相貌相似，更需“DNA”相近，否則就是“貍貓換太子”。

但客觀情況是，我國的仿制藥與原研藥的關(guān)系已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越“母子關(guān)系”。2005年5月1日國家首部《藥品注冊管理辦法》（局令17號）第二十五條規(guī)定，“申請已有國家標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)藥品注冊，一般進(jìn)行生物等效性試驗”。文件強(qiáng)調(diào)的原則是“一般”而非“必須”。

2007年7月10日，國家食藥監(jiān)局修訂《藥品注冊管理辦法》，其中第七十四條規(guī)定，“仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用”。需要特別注意的是，中國仿制藥參比的是“被仿制藥”，而非“原研藥”。這也是我國仿制藥與國際通行仿制藥的本質(zhì)差異點。

通俗地講，國際標(biāo)準(zhǔn)仿制藥只能是“母女一代”關(guān)系，而中國仿制藥可以是“奶奶孫女二代”、“太奶奶孫女三代”關(guān)系。形象地說，中國仿制藥和原研藥都出了“五服”的血緣范圍了。

到此，就不難理解2007年前上市的仿制藥，為何必須完成與原研藥的一致性評價。魏國平認(rèn)為，現(xiàn)在市面上的12.2萬個仿制藥，最終能通過與原研藥生物等效性試驗的少之甚少。絕大多數(shù)仿制藥在研制過程中，根本沒做過與原研藥處方與工藝對比的系統(tǒng)研究，有的名義上做了，但有造假的難言之隱。

由此看來，除了那些已經(jīng)建立了強(qiáng)大研發(fā)隊伍、能自己解決一致性評價中的技術(shù)難題的藥企外，其它藥企只能淘汰出局。“全國4700家藥企中，九成的中小藥企沒有研發(fā)中心，剩下一成的大中型藥企，有強(qiáng)大研發(fā)能力的也是鳳毛麟角。”魏國平說，質(zhì)量一致性評價，是所有仿制藥企業(yè)繞不過的坎兒。

創(chuàng)新藥享多項便利

在仿制藥蒙受當(dāng)頭一棒之際，創(chuàng)新藥行業(yè)開始偷著樂?！兑庖姟穼?chuàng)新藥的審評審批給予諸多方便，旨在加快創(chuàng)新藥上市節(jié)奏?！兑庖姟诽岢?，對創(chuàng)新藥實行特殊審評審批制度；加快審評審批防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見病等疾病的創(chuàng)新藥，列入國家科技重大專項和國家重點研發(fā)計劃的藥品，轉(zhuǎn)移到境內(nèi)生產(chǎn)的創(chuàng)新藥和兒童用藥，以及使用先進(jìn)制劑技術(shù)、創(chuàng)新治療手段、具有明顯治療優(yōu)勢的創(chuàng)新藥。

同時，開展藥品上市許可持有人制度試點。允許藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員申請注冊新藥，在轉(zhuǎn)讓給企業(yè)生產(chǎn)時，只進(jìn)行生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場工藝核查和產(chǎn)品檢驗，不再重復(fù)進(jìn)行藥品技術(shù)審評。

"從本次藥審改革文件由國務(wù)院層面下發(fā)就可以看出，國家對于我國新藥研發(fā)的重視程度已經(jīng)上升到戰(zhàn)略層面。這意味著中國制藥創(chuàng)新將迎來新的發(fā)展階段。"對于上述政策的落地，上海某藥企研發(fā)負(fù)責(zé)人張華如是評價。

恒瑞醫(yī)藥主管研發(fā)的副總經(jīng)理張連山表示："我們非常欣賞國家層面在藥品審評審批方面做出的重大改革，這將極大地改善我國制藥創(chuàng)新環(huán)境，對創(chuàng)新的支持力度很大，有利于促進(jìn)國內(nèi)制藥企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新的積極性，對國內(nèi)新藥的質(zhì)量水平提升和上市速度預(yù)計都會有較大的意義。"

近年來國家一直在各個層面推動我國藥物創(chuàng)新的發(fā)展，尤其是重大疾病和臨床急需藥物的創(chuàng)新研發(fā)。各項政策接連推出，比如2009年《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》頒布實施，2013年《生物制品特殊審批程序品種界定說明》下發(fā)，同時《臨床急需仿制藥優(yōu)先審評工作程序》也在制定當(dāng)中。

這一系列政策的先后推出，為我國重磅領(lǐng)域產(chǎn)品的申報上市帶來有效促進(jìn)作用。截至2015年3月11日，CDE的重大專項注冊產(chǎn)品受理號共有205個，特殊通道的注冊產(chǎn)品受理號共942個，包括進(jìn)口受理號391個和國內(nèi)產(chǎn)品受理號551個，抗腫瘤藥是特殊通道申報最多的領(lǐng)域。

其中，恒瑞醫(yī)藥是特殊審批品種總數(shù)、臨床申報數(shù)和生產(chǎn)申報數(shù)最多的企業(yè)，恒瑞已經(jīng)上市的一類新藥艾瑞昔布、甲磺酸阿帕替尼等近年國內(nèi)上市的重磅產(chǎn)品均是通過特殊審批上市。此外，江蘇豪森、浙江海正等也是特殊審評審批產(chǎn)品較多的企業(yè)。

"目前國務(wù)院層面的文件主要是框架性內(nèi)容，后續(xù)相信CDE會給出更加具有操作性的細(xì)則文件，比如腫瘤藥會否采取備案制；審評審批時間縮短能否達(dá)到2-3個月；罕見病如何定義，國家是否會在價格和稅收等方面予以支持。這類問題都是我們所關(guān)心期盼的。"張連山告訴中國證券報記者。

張連山提到的具體細(xì)則，同樣是作為研發(fā)負(fù)責(zé)人的張華關(guān)注的核心。張華說，從美國罕見病藥物的發(fā)展來看，后續(xù)的支持政策對藥物上市的速度有著至關(guān)重要的作用。尤其是2012年《FDA安全與創(chuàng)新法案》正式實施，癌癥藥物、孤兒藥和抗感染藥物的研發(fā)上市速度大為加快。宏源證券研究報告指出，近年FDA通過特殊通道批準(zhǔn)的藥物明顯增加。2012年FDA批準(zhǔn)的39個新藥中，22個（56%）是通過其中1條特殊審評項目獲批的，9個（23%）新藥則是通過2條以上獲批。

這意味著，制定具體的實施細(xì)則或許會成為某個領(lǐng)域發(fā)展速度的關(guān)鍵性因素，針對不同情況給出不同的方案會是更有操作性的做法。張華指出，目前國內(nèi)許多疾病用藥領(lǐng)域在研發(fā)方面存在的問題并不一樣，比如兒童藥物的研發(fā)障礙并不在于審評審批的快慢，而在于研發(fā)困難，包括臨床試驗和藥物定價等。

"當(dāng)前中國本土的研發(fā)創(chuàng)新能力已經(jīng)在很多領(lǐng)域都有大的突破，未來國家對藥物創(chuàng)新的鼓勵支持不能僅僅停留在直接的項目資金支持等粗淺層面。制定相關(guān)政策，讓企業(yè)能夠看到更加長遠(yuǎn)的發(fā)展路徑和前景，讓各項環(huán)境更加透明，政策規(guī)劃更加明晰，是真正的研發(fā)企業(yè)最需要的內(nèi)容。"張華說。

《意見》在鼓勵創(chuàng)新方面還有另一個亮點：將試點上市許可持有人制度。之前我國的藥品批文都是和藥品工業(yè)企業(yè)資質(zhì)綁定的，如果你是一個科研組織，研發(fā)出了某種新藥，要么賣給企業(yè)，要么投資建廠，沒有第三條路。賣給企業(yè)是一錘子買賣，很多科研人員不甘心，也不利于持續(xù)創(chuàng)新；而要投資建廠其實有點浪費資源，因為中國制藥業(yè)目前看來硬件資源已經(jīng)過剩了。

吳湞解釋，"實行上市許可持有人制度，使得我們的科研人員、科研機(jī)構(gòu)在創(chuàng)新活動過程當(dāng)中擁有產(chǎn)品的所有權(quán)，只要他擁有了所有權(quán)，就可以把這種產(chǎn)品變成資本，而不簡簡單單是商品，而是資本，可以入股，可以投資，也可以委托生產(chǎn)。這樣的話，使得創(chuàng)新的活力大大提升。"

清理審評積壓

這些年，藥品審評周期過長，一直是食藥監(jiān)總局久治不愈的頑疾。

國家食藥監(jiān)總局副局長吳湞列了一組數(shù)字：現(xiàn)在在審的藥品有2.1萬個品種，其中90%是仿制藥。再進(jìn)一步細(xì)化，其中8個品種有100多家企業(yè)在申報；23個品種有50-99家在申報；89個品種有20-49家企業(yè)申報。吳湞表示，2016年初步消除積壓；2017年實現(xiàn)年度進(jìn)出平衡；2018年將按時限完成審評。

審評人員數(shù)量太少是藥品審評周期過長的客觀原因。吳湞說，目前總局一年接到的報批是8000-10000件，但是審評人員只有120人。而美國食藥監(jiān)局僅化學(xué)藥品審評人員就有5000人，每年承擔(dān)的審批品種只有3000個。將來，"審評中心會借助社會資源，包括一些科研機(jī)構(gòu)、高等院校，以及藥監(jiān)系統(tǒng)的現(xiàn)有審評人員，把資源調(diào)動起來，我們完全可以通過購買服務(wù)的方式，把一些技術(shù)力量集中到我們這里來。"吳湞說。

在《意見》下發(fā)之前，食藥監(jiān)總局已于7月31日下發(fā)《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告（2015年第140號）》（下稱"140號文"）。針對臨床數(shù)據(jù)造假，140號文給出嚴(yán)厲的處罰措施：核查人員在藥品審評過程中，發(fā)現(xiàn)藥品研制資料不完整、不真實的不予批準(zhǔn)；發(fā)現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)弄虛作假的，追究參與造假的申請人、臨床試驗機(jī)構(gòu)或合同研究組織中直接責(zé)任人的責(zé)任，并將其列入"黑名單"向社會公開相關(guān)信息；臨床研究資料弄虛作假申請人新提出的藥品注冊申請3年內(nèi)不予受理；參與臨床試驗資料弄虛作假的臨床試驗機(jī)構(gòu)和合同研究組織整改驗收完成前不接受其參與研究的申報資料；弄虛作假的直接責(zé)任人參與研究或組織研究的臨床試驗資料十年內(nèi)不予受理。

醫(yī)藥界對此較為一致的意見是：這些處罰措施的嚴(yán)厲程度史無前例，最高層決心可見一斑。

魏國平介紹，藥品注冊申請資料造假在業(yè)界是公開的秘密，從初始研究資料、生產(chǎn)工藝數(shù)據(jù)到臨床試驗（其中包括生物等效性試驗）報告，形成了一條灰色的造假產(chǎn)業(yè)鏈，已然成為阻礙我國醫(yī)藥工業(yè)健康發(fā)展的毒瘤。造假猖獗的原因有許多，有歷史原因，有審批管理部門的原因，有申請單位的原因等，但根本原因則是我國藥品研發(fā)隊伍總體技術(shù)能力低下。

臨床研究公司泰格醫(yī)藥（30.740， -3.41， -9.99%）總經(jīng)理助理劉春光示，此次140號文對藥品注冊的問題清理，對行業(yè)主流藥企是明顯的利好，泰格已經(jīng)將這次市場整頓視為進(jìn)一步擴(kuò)大業(yè)務(wù)的歷史性機(jī)會在全國布局。

劉春光同時提出，過往大型藥企組織較大團(tuán)隊做藥品注冊申報甚至實施臨床項目的做法可能面臨調(diào)整，從利益回避的原則出發(fā)，外包給第三方臨床研究合同機(jī)構(gòu)是較好的選擇。而那些小型研發(fā)企業(yè)，如靠幫企業(yè)做申報資料的，此次可能全部被淘汰出局，在產(chǎn)業(yè)的提升過程中，行業(yè)的洗牌在所難免。

劉春光判斷，經(jīng)過這輪清理整頓，獲得資本支持的創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)的市場份額會明顯增加。在機(jī)會面前，像泰格醫(yī)藥這樣出身于國內(nèi)市場的臨床研究公司，相比跨國企業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈條更加豐富，對市場的反應(yīng)速度更敏捷，適應(yīng)國內(nèi)環(huán)境把握機(jī)會的能力更強(qiáng)，立足國內(nèi)拓展全球的發(fā)展前景會持續(xù)看好。

廣州博濟(jì)醫(yī)藥（70.990， -7.89， -10.00%）生物技術(shù)股份有限公司副總經(jīng)理譚波也認(rèn)為，從140號文中可以看出監(jiān)管當(dāng)局對于解決藥品注冊申請積壓問題的決心和態(tài)度，同時也體現(xiàn)出變"堵"為"疏"的策略，引導(dǎo)、鼓勵企業(yè)創(chuàng)新，以解決臨床急需。

文章來源：2015-08-25　中國證券報-中證網(wǎng)