陳黎[1] 涂燕云

 

摘要 目的：初步觀察當飛利肝寧聯(lián)合血脂康對合并高脂血癥的非酒精性脂肪性肝病患者的療效。方法 52例非酒精性脂肪性肝病合并高脂血癥的患者分為A、B組，A組30例予當飛利肝寧聯(lián)合血脂康治療6月，B組22例予熊去氧膽酸治療6月為對照，檢測治療前后體重指數(shù)、B超、肝功、血脂、及空腹血糖、空腹胰島素等指標，采用McAuley指數(shù)及穩(wěn)態(tài)模式評估法中胰島素抵抗指數(shù)評價胰島素抵抗，。 結(jié)果 經(jīng)治療后，A組胰島素抵抗指標及血脂、轉(zhuǎn)氨酶水平下降，肝臟B超檢查肝臟聲像圖表明脂肪肝病變程度減輕，部分患者的肝組織學指標肝組織學改善，未發(fā)現(xiàn)肝毒性。而B組胰島素抵抗指標亦有改善，但與治療前無明顯差異；轉(zhuǎn)氨酶水平下降，與A組相比，差異無顯著性。結(jié)論 當飛利肝寧聯(lián)合血脂康用于治療非酒精性脂肪性肝病合并高脂血癥是有效的。

關(guān)鍵詞 當飛利肝寧  血脂康 非酒精性脂肪性肝病 高脂血癥

 

隨著生活水平的提高，肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂等人群增加，脂肪性肝病已成為常見病和多發(fā)病，尤其是非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver diease,NAFLD）的發(fā)病率呈上升趨勢，趨于超過病毒性肝炎和酒精性肝病，成為大多數(shù)隱源性肝硬化的主要病因,但目前對NAFLD的治療尚無理想的治療方法。我們對當飛利肝寧聯(lián)合血脂康在合并高脂血癥的NAFLD患者的臨床應(yīng)用作了初步觀察。

一.臨床資料

1. 一般資料：52名患者均來自2003年5月-2006年3月廣西中醫(yī)學院瑞康醫(yī)院肝膽內(nèi)科門診或病房，經(jīng)病史及相關(guān)檢查分析，確診為NAFLD合并高脂血癥，男性23例，女性29例，年齡18-67歲，平均45.7歲。按分層隨機法隨機分為二組，A組30例，男性 12，女性 18；B組22例，男性10例，女性12例。二組間年齡、性別、體重指數(shù)、血糖、血脂、肝功和胰島素抵抗指標等構(gòu)成具可比性。

2. 診斷標準:① 根據(jù)中華醫(yī)學會肝臟病學會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的非酒精性脂肪肝診斷標準¹，脂肪肝肝組織學改變按Brunt等提出評分標準評價²；②高脂血癥診斷標準參照1997年我國制定的血脂異常防治建議³，血脂異常者經(jīng)飲食調(diào)節(jié)1個月后,血清膽固醇仍≥5.2mmol/Ｌ，和（或）甘油三酯≥1.70mmol/Ｌ。

3. 納入標準：①同時符合2項診斷標準；②每周飲酒量折合酒精<40g。

4. 排除標準：①治療前三月內(nèi)使用降脂藥物及熊去氧膽酸、VitE；②孕期或哺乳期；③治療前6月內(nèi)使用與脂肪肝形成有關(guān)的藥物，如；⑤實驗室或組織學證據(jù)高度疑似由其他病原引起的肝病，如慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化等，及遺傳代謝性肝病如血色病、肝豆狀核變性等；⑥年齡小于18歲或大于70歲；⑦合并肝性腦病、腹水、食道靜脈曲張出血等并發(fā)癥者。

5. 治療方法：A組患者每人每次服當飛利肝寧膠囊（四川美大康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，每粒0.25g）4粒，每日3次，血脂康膠囊（北大維信生物科技有限公司生產(chǎn)，每粒0.3g）2粒，每日2次，二者連服6月；B組患者每人每次服熊去氧膽酸 150mg，每日2次，連服6月。鼓勵BMI≥25的肥胖患者減輕體重，并控制體重下降速度以每月0.5-1kg為宜。

6. 觀察指標：觀察臨床癥狀，治療前后檢測身高、體重、B超、肝功、甘油三酯、膽固醇、及空腹血糖、空腹胰島素等指標，其中肝功能檢測每月一次。

7.檢查方法：肝功、血脂在羅氏全自動生化儀（Modular SWA D/P/E）上采用酶法測定；葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖；放射免疫法測定空腹胰島素；體重指數(shù)（Body mass index， BMI：體重/身高² ）；采用McAuley指數(shù)：exp [2.63—0.28×Ln（空腹胰島素）—0.31×Ln(甘油三酯)]及穩(wěn)態(tài)模式評估法中胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR：空腹血糖×空腹胰島素/22.5）和空腹胰島素評價胰島素抵抗；采用Aloka3500彩超由專人行B超檢查，根據(jù)傳統(tǒng)的超聲檢查方法將均勻性脂肪肝分為三度，輕度脂肪肝表現(xiàn)為：聲像圖前場肝臟光點稍細密增強,后場稍衰減,血管紋理顯示尚清晰,肝腎對比度稍增大，中度脂肪肝表現(xiàn)為：聲像圖前場肝臟光點細密增強,后場衰減,肝臟后部約1/3肝實質(zhì)無法顯示,血管紋理顯示欠清晰,肝腎對比度增大，重度脂肪肝表現(xiàn)為：聲像圖前場肝臟光點明顯細密增強,后場明顯衰減,肝臟后部約1/2肝實質(zhì)無法顯示,血管紋理顯示不清晰或無法顯示,肝腎對比度明顯增大。

8. 統(tǒng)計學方法：采用SPSS11.0作統(tǒng)計分析，計量資料用t檢驗。

二.結(jié)果

   1.治療前后體重指數(shù)、血糖和胰島素抵抗指標比較

Fenzu 分組	n		體重指數(shù) kg/㎡	McAuley指數(shù)	HOMA-IR	空腹胰島素 mU/Ｌ
當飛利肝寧+血脂康	30	治療前	25.93±2.45	4.47±1.28	4.12±2.05	6.38±2.31
		治療后	25.62±3.30	6.16±1.39	3.04±1.74	4.56±2.18
熊去氧膽酸	22	治療前	26.15±1.38	4.20±1.67	3.57±1.65	6.61±1.92
		治療后	25.47±2.63	5.94±2.05	3.11±1.38	4.83±2.15

     

 

 

 

 

 

 

 

Δ p<0.05  ΔΔ p>0.05

 

2.治療前后血脂、肝功能變化比較

分組	n		谷丙轉(zhuǎn)氨酶       IU/L	谷草轉(zhuǎn)氨酶        IU/L	甘油三酯 mmol/Ｌ	總膽固醇 mmol/Ｌ
當飛利肝寧+血脂康	30	治療前	59.42±9.68	39.67±6.95	2.15±1.66	5.46±1.71
		治療后	38.35±4.74	30.68±5.76	1.34±0.23	4.38±1.07
熊去氧膽酸	22	治療前	62.01±7.33	34.82±5.27	2.50±1.35	5.19±0.64
		治療后	40.56±5.41	31.23±6.81	2.02±1.18	4.61±0.38

       

 

 

 

 

 

 

Δ p<0.05  ΔΔ p>0.05

 

3.治療前后B超分度變化

	n		正常	輕度	中度	重度
當飛利肝寧+ 血脂康	30	治療前	0	13	11	6
		治療后	5	15	6	4
熊去氧膽酸	22	治療前	0	12	6	4
		治療后	4	11	5	2

 

 

 

 

 

 

 

以正常和輕度聲像變化計1，中度計2，重度計3，行兩相關(guān)樣本非參數(shù)檢驗，P>0.05

三.討論

1. 非酒精性脂肪性肝�。∟on-alcoholic fatty liver diease,NAFLD）指以肝細胞脂肪變性和脂肪貯積為病理特征但無過量飲酒史的臨床綜合征, 是代謝綜合征或胰島素抵抗綜合征在肝臟中的表現(xiàn),包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、脂肪性肝硬化3種主要類型。肥胖與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)，約60%肥胖人群可出現(xiàn)單純肝脂肪樣變，其中20%-25%存在NASH，2%-3%存在肝硬化。在NAFLD發(fā)病過程中，胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是基礎(chǔ)，IR的嚴重程度與NAFLD的嚴重程度成正比，最近的研究證實，IKK (I B kinase  )的慢性活化，可促進核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB（nuclear factor kappa B）的激活，引起IR，NF-κB激活后產(chǎn)生炎癥因子如TNFα，從而引起肝臟的炎癥損傷，TNFα可再次激活I(lǐng)KK 通道，因此，通過IKK 通道的反復激活，使IR與肝細胞的炎癥損傷緊密關(guān)聯(lián)^4-5。動物實驗研究表明增加肝細胞氧化壓力的各種因素，均可促進IR形成、炎癥因子產(chǎn)生以及脂肪性肝病的進展⁵。因此，通過改善IR，增加胰島素的敏感性可治療NAFLD。許多研究顯示，在NAFLD合并高脂血癥的患者中，存在IR和高胰島素血癥⁶。應(yīng)用當飛利肝寧聯(lián)合血脂康治療NAFLD合并高脂血癥6月后，治療組IR指標改善，McAuley指數(shù)上升，HOMA-IR、空腹胰島素水平下降，與治療前相比差異有顯著性，轉(zhuǎn)氨酶水平下降（p<0.05）。肝臟B超檢查肝臟聲像圖表明脂肪肝病變程度減輕，而熊去氧膽酸組IR指標亦有改善，但與治療前無明顯差異；轉(zhuǎn)氨酶水平下降，與當飛利肝寧合血脂康組相比，差異無顯著性。

2.NAFLD常伴有高脂血癥，高脂血癥的存在可使NAFLD發(fā)生率增加5-6 倍，同時NAFLD合并高脂血癥使心血管意外的風險增加，而他汀類降脂藥物的應(yīng)用可降低這種風險。出于對他汀類藥物肝毒性的考慮，對他汀類藥物在NAFLD患者中的應(yīng)用仍存有爭議，一些小型研究報道了他汀類藥物改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝組織學，如炎癥和纖維化方面,且對肝功無明顯影響。我們在前期研究中，亦發(fā)現(xiàn)血脂康應(yīng)用于非酒精性脂肪性肝病是安全有效的⁷。在本研究中，當飛利肝寧聯(lián)合小劑量血脂康治療6月后，血清甘油三酯、總膽固醇水平均有下降，并以甘油三酯下降明顯，同時轉(zhuǎn)氨酶下降，未發(fā)現(xiàn)肝毒性反應(yīng)。

3. NAFLD患者IR的主要證候特點是脾虛濕痰⁸，中醫(yī)屬“痰濁”范疇，以脾虛失運、濕痰內(nèi)聚為其主要病機。當合并高脂血癥時，隨著ＩＲ呈逐漸加重的趨勢，主證由“痰濁”發(fā)展為“血瘀”⁹，故NAFLD合并高脂血癥的治法宜健脾化痰、活血消瘀。當飛利肝寧是以當藥和水飛薊的提取物配伍制成，能清肝除濕，具有防止或減輕肝細胞損傷并促進受損細胞修復的作用。動物實驗證明，當飛利肝寧可明顯降低高脂血癥脂肪肝大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶水平，減輕肝細胞的脂肪變性及肝臟炎癥反應(yīng)，兼有解毒保肝及祛脂保肝的作用¹⁰。血脂康以特種紅曲制成,明代李時珍在《本草綱目》曾記述“紅曲氣味甘溫無毒，主治消食活血，健脾燥胃，治赤白痢、下水谷；治婦女血氣痛及產(chǎn)后惡血不盡。”，從中醫(yī)辨證論治觀點，血脂康健脾消食活血，溫化濕痰，當飛利肝寧化濁降脂，二者合用，切中病機，使肝之疏泄、脾之健運恢復正常，進而使IR、高血脂改善，并使肝內(nèi)脂肪沉積程度減輕。

總之，本研究顯示，當飛利肝寧聯(lián)合血脂康用于治療合并高脂血癥的NAFLD患者未發(fā)現(xiàn)明顯肝毒性，具有降血脂作用，可降低IR，改善肝功能。但是，一項對174例NASH患者應(yīng)用熊去氧膽酸的雙盲、隨機、安慰劑對照研究顯示，在NASH的自然史中，肝組織學可出現(xiàn)脂肪變性的退化而炎癥、纖維化的緩慢進展，即使維持BMI水平，也有可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶自發(fā)的改善¹¹。因此有必要設(shè)立安慰劑對照組，增加樣本量以進一步觀察當飛利肝寧聯(lián)合血脂康在NAFLD患者中的療效。

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[1]廣西中醫(yī)學院瑞康醫(yī)院肝膽內(nèi)科  廣西 南寧 530011